我最好朋友的女朋友改编自川村元气的人气小说，精神科医生藤代（佐藤健 饰）正在准备婚礼，而10年前交往的恋人春（森七菜 饰）从玻利维亚、捷克、冰岛依次寄来了写满初恋回忆的信件。这时，他的未婚妻弥生（长泽雅美 饰）突然消失，藤代开始寻找着所爱之人的真相。